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解鎖mRNA療法潛力的四大要素
2025-01-09 17:35:28在mRNA疫苗取得巨大成功之后，利用mRNA表達具有治療作用的蛋白，開發mRNA療法成為這一領域的下一個目標。然而，將mRNA轉化為一種新治療模式，造福罕見和常見病患者，仍然面臨著一系列挑戰。不過，科學家們正在開發一系列創新技術，系統性地解決這些挑戰。日前，Nature Biotechnology上發表的一篇深度綜述對解鎖mRNA療法潛力的四大要素進行了分析。
開發mRNA療法與mRNA疫苗的不同之處
開發mRNA療法與mRNA疫苗相比，需要克服額外的一系列挑戰。因為，mRNA疫苗需要生產的蛋白水平很低，人體的免疫系統會通過細胞和抗體介導的免疫反應放大免疫信號。而mRNA療法需要產生的蛋白水平可能需要達到mRNA疫苗的1000倍才能產生治療效果。
很多情況下，mRNA療法產生的蛋白需要與特定器官、組織或細胞中的信號通路發生相互作用，這意味著靶標細胞對療法的吸收將決定蛋白表達水平和療法的持久性。組織生物可利用度、血循環中的半衰期以及載體的靶向遞送效率都可能成為限速因素。向肝臟以外的組織精準遞送mRNA療法仍然是一個挑戰。
mRNA療法的另一個挑戰是重復給藥。即使對mRNA進行了化學修飾優化并通過脂質納米顆粒（LNP）遞送，長期給藥最終仍然會激發先天免疫反應，從而導致蛋白表達水平下降。
增強蛋白表達水平的不同策略
mRNA的內在免疫原性雖然會增強其作為疫苗的效力，但是反而會阻礙它們作為療法的效力。在小鼠模型中，mRNA作為酶替代療法（ERT），通常需要比mRNA疫苗高50~1000倍的劑量才能獲得治療水平的蛋白表達。目前，科學家們正在使用多種策略優化mRNA療法的設計，達到維持高水平蛋白表達的目的。這些策略包括：
對mRNA序列的優化
mRNA序列通常包括5’端帽（cap）、5’和3’端的非轉錄序列（UTR）、開放閱讀框（ORF）和多聚腺苷酸化尾（poly-A tail）。每一個部分都可以通過優化來提高蛋白表達水平或mRNA的穩定性。優化mRNA序列方面最重要的突破之一是利用化學修飾的核苷來取代天然的核苷（特別是尿苷），這一技術可以顯著降低mRNA被先天免疫系統識別的可能，提高了蛋白的表達水平。在這方面做出突出貢獻的Katalin Karikó與Drew Weissman博士也在2021年獲得拉斯克臨床醫學研究獎。由于mRNA序列中的尿苷比例對先天免疫反應有很大影響，即使不使用化學修飾的核苷，通過優化密碼子，替換序列中的尿苷仍然能夠獲得降低免疫反應，提高蛋白表達的效果。
在蛋白表達水平高低之外，限制mRNA療法的一個重要因素是蛋白生產的持續時間較短，這意味著需要反復給藥。目前，增強蛋白表達持久性的策略包括以下幾種：
自我擴增mRNA（samRNAs）基于RNA病毒的自我擴增機制，可以在細胞質中誘導samRNA序列的復制。這一技術可以延長mRNA療法的表達動力學，從而降低給藥的頻率。與傳統線性mRNA相比，samRNA能夠在劑量降低約10倍的情況下維持相似的蛋白表達水平。
另一種策略為環形RNA（circRNA），這一技術消除了線形RNA被外切酶識別的兩端，顯著提高了mRNA的穩定性。環形RNA半衰期的延長讓它們在不提高蛋白表達水平的情況下，增加蛋白的總產量。而且，環形RNA顯著降低了mRNA被先天免疫系統識別的可能。
這些策略之外，mRNA的純化對其表達水平也有重大的影響。mRNA的合成過程可能產生不想要的副產物，比如雙鏈RNA，沒有端帽的mRNA或者mRNA片段。這些副產物都可能嚴重干擾mRNA的轉譯，激活先天免疫系統，或者導致對mRNA活性的誤判。研究顯示，對化學修飾或未經修飾的mRNA的純化，在小鼠模型中分別增加蛋白表達超過400%和30%，凸顯了純化步驟的重要性。
