近日，加拿大麥克馬斯特大學的科學家們發(fā)現(xiàn)，一種參與調(diào)控嘧啶合成過程的催化酶有望成為髓母細胞瘤治療的關(guān)鍵性靶點——在小鼠模型中，阻斷該酶的活性可以阻止MYC擴增型髓母細胞瘤的生長。這些研究成果現(xiàn)已整理發(fā)表于知名學術(shù)期刊Cancer Cell上。
髓母細胞瘤是兒童中最為常見的小兒腦癌，同時它也是一種可以得到妥善治療的腫瘤，如果在擴散前進行醫(yī)療干預(yù)，其生存率約為80%。但是除了手術(shù)之外，大多數(shù)病例需要接受化療和放療，這些治療方式可能會損害大腦發(fā)育，并為日后的并發(fā)癥埋下伏筆。現(xiàn)在，這種頑疾的治療迎來了轉(zhuǎn)機，科學家們發(fā)現(xiàn)使用DHODH（二氫乳清酸脫氫酶）的抑制劑成功遏制了MYC擴增型髓母細胞瘤的生長及擴散，而該亞型是髓母細胞瘤中最具侵襲性的類型。DHODH是新生嘧啶合成途徑的一個關(guān)鍵部分，該途徑影響著DNA和RNA的生成，既往已有研究表明DHODH參與了腫瘤生長過程。以DHODH作為靶點的藥物已經(jīng)面世，比如賽諾菲公司的Arava和Aubagio，兩者均為DHODH的抑制劑并且已被美國FDA批準用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥，其他的潛在適應(yīng)癥（包括病毒感染和其他幾種癌癥）仍在研究中，而本研究的發(fā)現(xiàn)無疑為DHODH抑制劑在髓母細胞瘤中的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。在這篇研究中，科學家們通過篩選MYC擴增型髓母細胞瘤的基因組和代謝過程，最終將目光鎖定在DHODH——他們發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞中新生嘧啶合成途徑發(fā)生了改變，并且敲除DHODH可以阻止髓母細胞瘤的生長。隨后，科學家們開始探究口服型DHODH抑制劑能否阻止髓母細胞瘤小鼠的腫瘤生長。他們使用了一種名為BAY2402234的化合物來治療MYC擴增型髓母細胞瘤小鼠模型，直到今年1月，這種化合物分子還在被拜耳公司用于治療急性髓系白血病和膠質(zhì)瘤。研究人員發(fā)現(xiàn)，該化合物能夠減緩髓母細胞瘤的生長并改善小鼠的生存時間，使它們的壽命從對照組的28天增加到約38天（BAY2402234治療組平均存活時間）。雖然本研究沒有評估該化合物是否對年輕小鼠的大腦發(fā)育產(chǎn)生影響，但研究人員發(fā)現(xiàn)，這種化合物對體外培養(yǎng)的神經(jīng)干細胞沒有危害。而相反，放療會影響兒童和成人的神經(jīng)干細胞，并被認為是造成與輻射相關(guān)腦損傷的主要原因；化療也已被證明會殺死健康腦細胞，這可能是患者所描述的“化療腦”現(xiàn)象的成因。正如本文的第一作者William Gwynne博士在新聞稿中所說：“這種潛在的治療方法將使我們能夠殺死雜草，并拯救發(fā)育中的大腦之花。DHODH靶點充滿了希望，但我們還需要幾年時間才能達到臨床試驗階段。這種潛在的新療法與目前的療法不同，不會對發(fā)育中的大腦產(chǎn)生毒性。”
鑒于這些研究結(jié)果以及BAY2402234已在臨床試驗中被證實對人體的安全性，研究人員呼吁進一步優(yōu)化DHODH抑制劑在髓母細胞瘤中的臨床前研究，無論是單獨使用還是與其他治療方法聯(lián)合使用。研究人員在文中寫道，“如果這些抑制劑分子的表現(xiàn)良好，那么它們應(yīng)該被轉(zhuǎn)化為臨床研究。”
